Romanen foregår på begynnelsen av 1850-tallet. i USA. Det åpnes med en samtale mellom den "gode" Shelby-planteren og slavehandleren Galey, som han vil selge sin beste svarte mann, onkel Tom, for å betale sin gjeld. Når han snakker om humanisme, forstått på en veldig særegen måte, uttrykker Galey synspunktet til mange slavehandlere: han skal ikke, mener han, selge barnet foran moren, slik at det ikke blir unødvendige tårer, og dermed blir ikke varene bortskjemt. Det er heller ikke verdt det å tømme dem for mye, men du trenger ikke å skynde deg for mye - "godhet kommer ut sidelengs". I tillegg til Tom, ber Galey om å selge ham Harry, sønnen til kvartalet Eliza, hushjelpen til vertinnen.
Elizas mann George Harris er en slave for en nærliggende planter. En gang jobbet han på en fabrikk, der han beviste seg veldig bra, men eieren ønsket ikke å tolerere den svarte manns uavhengighet og la ham på det hardeste arbeidet. To barn av Eliza og George døde i spedbarnet, så Eliza er spesielt knyttet til babyen sin.
Samme dag kommer George til Eliza og informerer henne om sin intensjon om å flykte til Canada, fordi eieren tvinger ham til å gifte seg med en annen, selv om de ble kronet med Eliza av en prest.
Ved å signere kjøpmennene til Tom og Harry, snakker Mr. Shelby om alt med sin kone. Eliza hører samtalen deres og bestemmer seg for å løpe for å redde barnet. Hun ringer onkel Tom med seg, men han er klar til å underkaste seg skjebnen.
Om flukten blir kjent bare om morgenen. Løpet er jaget, men hun klarer å krysse isen til staten Ohio, der slaveri er forbudt.
Savnet løpsk Gayley møter tilfeldigvis Tom Locker og kameraten hans som heter Marx, løpsk slavejegere som samtykker i å hjelpe ham.
Eliza havner i Senator Byrds hus, som ikke deler ideene om slavehandelen og hjelper henne å gjemme seg for pålitelige mennesker.
I mellomtiden tar Galey Tom fra Shelbys eiendom, og beskytter ham i sjakler. Den eldste sønnen til eierne George gir Tom en sølv dollar som minnesmerke og sverger at når han blir voksen, vil han verken selge eller kjøpe slaver.
Ved ankomst til byen kjøper Galey på auksjonen noen flere slaver, som skiller barna fra mødrene. Så blir de svarte lastet på skipet - de må fraktes til sørstatene. Sjakklede slaver blir tatt på underdekket, og på det øverste rir hvite fritt, diskuterer slavehandelen. Noen mener at svarte på plantasjer lever bedre enn gratis, andre mener at det verste i slaveriet er "misbruk av menneskelige følelser, tilknytninger", mens andre mener at Gud selv bedømte afrikanere for å være slaver og være fornøyd med sin stilling.
Under en av parkeringsplassene kommer Galey tilbake med en ung svart kvinne som ammer en ti måneder gammel baby. Han selger umiddelbart barnet for 45 dollar, og han blir i hemmelighet hentet fra moren. I desperasjon kaster hun seg i vannet.
En rik og edel herre fra New Orleans ved navn Saint-Clair med en seks år gammel datter og en eldre slektning reiser på samme båt. "Tom så jenta med interesse, for de svarte med sin karakteristiske vennlighet og følsomhet strekker alltid til alt rent, barnslig." På en eller annen måte faller en jente, som lener seg over siden, i vannet, og Tom redder henne. En takknemlig far kjøper Tom av Galey.
Augustin Saint-Clair, sønn av en velstående planter fra Louisiana, vender hjem til New Orleans. En eldre slektning er fetteren Miss Ophelia, legemliggjøringen av nøyaktighet og orden. Hennes grunnleggende livsprinsipp er en følelse av plikt. I Augustins hus vil hun styre husholdningen, siden kusinens kone er dårlig.
Saint-Clairs kone, Marie, viser seg å være en vandrende, egoistisk skapning som favoriserer slaveri. St. Clairs holdning til slaveri er rent pragmatisk - han forstår at du ikke kan utrydde det, så lenge det er lønnsomt for hvitt. Når han ser på Ophelia, bemerker han ambivalensen overfor de svarte nordmennene: "Du behandler dem med avsky <...> og går forbi for dem."
I mellomtiden forbereder Eliza og George, skjermet av Quaker-samfunnet, seg på å flykte til Canada. Sammen med dem går den svarte mannen Jim. Han har lenge bodd i Canada, men returnerte til USA for å ta sin eldre mor med seg.
Plutselig får de vite at det er organisert en jakt bak dem, der Tom Locker, to politifolk og en lokal rabalder deltar. Under skuddvekslingen skader George Tom Locker. De medskyldige forlater ham, og flyktningene plukker opp og tar ham med til et hus der det er organisert god omsorg for ham.
Handlingen blir igjen overført til huset til Saint-Clair. Innbyggerne diskuterer intenst slaveriets problem. Augustinus fordømmer slaveri, men kan ikke konfrontere det alene. For ikke å møte sine mest uhøflige manifestasjoner hver time, nektet han å eie plantasjen. Han er sikker på at til slutt de svarte, i likhet med massene i hele verden, vil vinne frihet for seg selv.
En gang har han med seg Ophelia en svart kvinne på rundt åtte som heter Topsy, som den tidligere eieren brutalt slo. Jenta er veldig smart. Hun beskrives som en prankster og en tyv, men snill og sympatisk i sin sjel.
Det tar to år. Det viser seg at datteren til Saint-Clair Evangeline (forkortet Eve) lider av forbruk. Dette er en veldig øm og lydhør jente. Drømmen hennes er å la alle svarte gå fri og utdanne dem. Men mest av alt er hun knyttet til onkel Tom.
En dag, når hun snakker med faren, forteller hun ham at hun snart skal dø, og ber etter hennes død om å løslate onkel Tom. Saint-Clair lover henne dette, men løftet hans er ikke bestemt til å bli oppfylt: kort tid etter datterens død, dør han tragisk i en beruset slagsmål. Jo, i hvert fall klarer frøken Ophelia å få en gave fra ham på Topsy.
Etter Saint-Clairs død tar den undertrykkende Marie saken i egne hender. Hun skal selge ektemannen og alle slavene hennes og dra til farens plantasje. For Tom betyr dette evig slaveri. Utleier ønsker ikke å høre at de, i oppfyllelse av viljen til hennes avdøde datter, fikk frihet, og sender dem sammen med andre svarte ham til en slavehytte, hvor de samler mange svarte på auksjon.
En slavehytte er den samme som et handelslager: foran den er flere svarte, kvinner og menn, utstilt som vareprøver. Det er vanskelig å beskrive de svarte lidelsene før auksjonen - de er mentalt forberedt på å bli skilt fra familiene, revet fra deres kjente, kjente miljø og gitt i onde menneskers hender. ”En av de verste omstendighetene forbundet med slaveri er at en neger <...> når som helst kan falle i hendene på en grusom og uhøflig tyrann, akkurat som bordet som en gang dekorerte en luksuriøs stue, lever ut livet sitt i en skitten restaurant. Den eneste forskjellen er at bordet ikke kjenner noe, mens en person <...> ikke kan tas fra seg sjelen, <...> minner og vedlegg, ønsker og frykt. "
Tom kommer til Simon Legry. Han får ham øyeblikkelig til å bytte til en grovs klær av en slave, og selger tingene sine til seilere i dampskipet han skal hjem på. På Legri-plantasjen blir nye slaver bosatt i elendige hytter, der det er så overfylt at eplet ikke har noe sted å falle. De sover her rett på bakken og legger litt strå. Kostholdet er ekstremt knapt: etter utmattende arbeidskraft ved bomullsplukkingen - bare en tortilla fra maismel.
En dag kommer en vakker, staselig fjerdedel av Cassi, eierens elskerinne, ut for å plukke bomull. Hun jobber veldig raskt, hjelper de svake og henger etter. Tom deler også den innsamlede bomullen - med Lucy, en syk mulatt. Om kvelden bestemmer eieren seg, for å se Toms gode gjerninger, om å utnevne ham tilsynsmann og ønsker først å få ham til å tømme Lucy og flere slaver. Tom nekter resolutt, som han selv blir slått for.
Om kvelden kommer Cassie til ham, smører sårene og snakker om seg selv. Faren var en velstående planter, og hun fikk en god utdannelse. Faren døde imidlertid plutselig og hadde ikke tid til å gi henne fri. Hun ble kjøpt av en ung mann som hun elsket veldig og som hun fødte to barn til, men han, etter å ha gjort gjeld, solgte den også. Barna hennes ble tatt bort, og hun begynte å flytte fra en eier til en annen. Cassie har stor innflytelse på Legry og overtaler ham til å forlate Tom alene - i det minste i løpet av feltarbeidet.
For Eliza og George er timen med etterlengtet frihet nærmer seg. Tom Locker, som er truffet av adelen, (etter å ha kommet seg og bestemte seg for å forlate jakten på mennesker og gå på jakt etter bjørner) advarer dem om at detektiver kan vente på dem på skipet de skal over til Canada. Da skifter Eliza til herrekost; Harry er kledd ut som en jente og gis midlertidig til fru Smith, en hvit kanadier som skal tilbake til hjemlandet. De klarer å trygt krysse grensesjøen Erie til byen Amherstberg, der de bor i huset til en lokal prest.
Og på Legrys eiendom venter Tom forgjeves på nyheter fra de gamle mestrene. Cassie tilbyr ham å drepe mesteren, men han vil ikke ta synd inn i sjelen sin. Han nekter også å løpe, men Cassie planlegger en flukt med den nye kjæresten Legri unge Emmeline. Som de later til å løpe mot sumpene, gjemmer kvinner seg på loftet og forårsaker alle innbyggere i boet, inkludert Legri, overtroisk frykt. I et forsøk på å finne ut hvor Cassie og Emmeline hadde gått, beordrer han håndlangere å slå Tom. De veldig nidkjært utfører ordren.
Plutselig kommer George Shelby til godset, på mirakuløst vis leter onkel Tom, men kan ikke ta den svarte mannen med seg - han dør i armene. Ved graven til Tom sverger George, som etter farens død ble eier av boet, at han aldri vil ha slaver.
Ved å utnytte situasjonen løper Cassie og Emmeline fra loftet. På båten møter de George Shelby og en viss Madame de Tu, som reiser med datteren. Det viser seg at hun er søsteren til George Harris. Unge Shelby begynner å fortelle henne om skjebnen til George, og Cassi ved å høre samtalen deres ved et uhell innser at kona Eliza er datteren hennes.
Sammen med Madame de Tu Cassi drar han til Canada, hvor han finner sin datter. Etter moden tanke bestemmer den gjenforente familien seg for å flytte til Frankrike. På båten gifter Emmeline seg med den første assistentkapteinen.
I Frankrike får George Harris en god utdanning og flytter til Liberia, som han anser som sitt hjemland. Madame de Tu finner sønnen til Cassi, som også skal til Afrika.
Etter å ha fått vite om mannen sin, tante Chloe, som gikk på spesiell jobb for å kjøpe ham, finner hun ikke et sted for sorg, og George Shelby oppfyller ed som ble avlagt i onkel Toms grav og gir frihet til alle slavene hennes.