Arrangementene av stykket finner sted i Egypt, i byen Alexandria, på slutten av regjeringen av XIII-dynastiet, i 48 f.Kr. Legionene til Cæsar kommer inn i Egypt. Byen er i panikk. Dronning Cleopatra, en seksten år gammel jente, forsvant. De kan ikke finne henne noe sted.

På dette tidspunktet passerer Julius Caesar, alene, i ørkenen ved en liten kopi av Sfinxen og ser Cleopatra sove på brystet til en steinstatue. Hun våkner, sier at hun er dronningen av Egypt, og inviterer Cæsar, som hun kaller "gamle mannen", til å klatre inn i henne og også gjemme seg for romerne. Cleopatra er gal redd for dem. Caesar innrømmer at han er en romer, og sier at hvis en jente gjør alt som han sier, vil ikke Cæsar fornærme henne. Cleopatra lover å bli hans slave og adlyde ham i alt. Så tar de furtivt vei gjennom ørkenen inn i palasset.

Cleopatra er ekstremt redd i palasset. Hun er redd for å gi ordre til slaven, skjelver før barnepiken Ftatatita. Caesar lærer henne å oppføre seg royalt, å kommandere og tvinge seg til å adlyde. Cleopatra får en smak og drømmer allerede om hvordan hun vil "mate" slavene sine med gift og kaste dem på Nilen for å bli revet fra hverandre av krokodiller. Caesar ber henne om ikke å bli revet med. Hun er imidlertid fortsatt veldig redd for Cæsar. Når romerske soldater kommer inn i palasset og hilser personen ved siden av henne med ordene: ”Ære til Cæsar!”, Får Cleopatra plutselig poenget sitt, og med lettelse, hulking faller han i armene.

Kong Ptolemaios Dionysos (ti år gammel gutt, Cleopatras bror og hennes rival) og hans verge Potin kommer inn i den nedre hallen i palasset. De blir ledsaget av Theodotus, kongens mentor, Achilles, hans militære leder og domstoler. Ptolemaios prøver straks Potin å uttrykke sin misnøye med Cæsars invasjon og Cleopatras oppførsel. Caesar kommer inn i rommet, akkompagnert av den romerske offiseren Ruthius og hans sekretær, en brite av nasjonalitet, kledd i alt blått. Caesar er ikke tilbøyelig til å kaste blod i Egypt, men han krever at han får utbetalt en del av mengden penger som Egypt skulle gi til Roma i henhold til den gamle avtalen mellom Cæsar og den tidligere kongen av Egypt for at Caesar var med på å gjenopprette tronen. Cleopatra, som bestemte seg for å oppføre seg som en dronning, løper opp til broren sin, trekker ham fra tronen og selv sitter på hans sted. Caesar, berørt av ulykken til gutten, beroliger ham forsiktig.

Egyptiske hovmestere og militære ledere krever at Cæsar forlater landet sitt, men han svarer at han vil gjøre dette først etter at Cleopatra blir dronning. Han lar alle egypterne trekke seg, til deres store indignasjon fra deres medarbeidere, og advarer om at han ikke vil være i stand til å holde igjen Ruth og soldatene hans på lang tid, og de som er ivrige etter å hente sverd fra skjeden. Potin beklager bittert romersk rettferdighet, mangelen på takknemlighet hos romerne. Caesar har tap. Han forstår ikke hva som står på spill. Da ber Potin Lucius Septimius gå, som sier at han drepte den republikanske Pompey, som ønsket å beseire Cæsar. Cæsar er overrasket, han er forferdet over forbrytelsen til Lucius Septimius.

Egypterne drar. Caesar blir hos Cleopatra, som irettesetter ham med overdreven følsomhet. Hun forteller også hvordan faren klarte å gjenvinne tronen. Og han ble hjulpet av en vakker ung mann som ankom fra Roma med mange ryttere. Da var Cleopatra bare tolv år gammel, hun ble forelsket i denne unge mannen. Hun er veldig overrasket da Caesar forteller oss at det var han som sendte Mark Anthony for å hjelpe faren. Caesar lover henne at hvis hun ønsker det, vil han sende det til henne.

Caesar pålegger Ruthius å brenne flere romerske skip som står i den vestlige havnen, og ta alle båtene som står i den østlige havnen og fange Faros, en øy med et fyrtårn. Potin kommer til Cæsar og skal uttrykke ham kravene fra egypterne. Denne gangen fanger Caesar ham. Så løper Theodotus inn og i ekstrem spenning rapporterer at brannen fra romerske skip spredte seg til Alexandria-biblioteket, det hellige av helligene i den egyptiske sivilisasjonen. Caesar råder ham til å ringe om hjelp til å slukke brannen til Achilles og hans hær. (Så han planlegger å avlede Achilles oppmerksomhet fra fangerne av øya Faros av romerne.) Caesar tar på seg rustningen og forlater for å ta del i fangsten av Faros. Cleopatra ber ham om å være forsiktige.

Etter Cæsars avgang på vollet, der de romerske vaktene står, dukker Apollodorus, en siciliansk, patrician, kunstelsker. Han bringer persiske tepper til palasset, og ønsker at Cleopatra skal velge noen av dem. Dronningen løper selv ut av palasset. Hun vil umiddelbart komme seg inn i en båt og seile til Cæsar. Vakten tillater henne imidlertid ikke å gjøre dette. Dette er i strid med Cæsars ordre. Så ber Cleopatra Apollodorus med båt om å overlevere et vakkert persisk teppe til Cæsar som gave fra henne og å få tillatelse for henne å seile til øya til ham. Hun løper for å plukke et teppe. Snart bærer portører en gave fra palasset, setter den på en båt, og Apollodorus setter seil fra kysten. Når båten allerede er langt fra vakten, informerer Ftatitita sarkastisk om at han savnet Cleopatra, siden hun likevel kom seg inn i båten, og ble pakket inn i et teppe.

En båt seiler mot øya. På dette tidspunktet kaster noen en tung sekk i vannet, nesen på båten knekker, og den synker. Apollodorus klarer knapt å få teppet opp av vannet. Mens Caesar, britene og Rufius entusiastisk fulgte med på Apollodorus og hans byrde, landet egypterne på bredden. Romerne og Kleopatra kan bare svømme. Caesar svømmer og bærer Cleopatra på ryggen. Snart nærmer en båt seg dem, og de beveger seg om bord.

Følgende hendelser utspiller seg i mars 47, det vil si seks måneder etter de første hendelsene. Potin, som fremdeles blir holdt fanget av Caesar og bor i palasset, søker et publikum med Cleopatra, og i løpet av det oppfører hun seg underdanig og respektfull, prøver noen ganger å sette opp dronningen mot Cæsar, men Cleopatra driver ham bort. Han går til Cæsar og er ivrig etter å gjenopprette ham mot Cleopatra, men har ikke tid til å gjøre dette, fordi dronningen selv kommer inn og skal spise sammen med Cæsar, Apollodorus og Ruthius. Caesar ber Potin si hva han ønsket å si, eller forlate, for han vil gi ham frihet. Potin begynner etter litt forvirring å inspirere ham til at Cleopatra ønsker å regjere Egypt alene og av hele sitt hjerte venter på avreise. Cleopatra hevder indignert at dette er en løgn. Caesar finner imidlertid ut at selv om dette var slik, så ville det være ganske naturlig. Han ber Potin gå og gjentar at han er fri. Cleopatra koker med sinne og pålegger Ftatite stille å drepe Potin før han forlater palasset. Ved lunsj hører alle plutselig et skrik og lyden av en kropp som faller. Lucius Septimius kommer inn og informerer Cæsar om at Potin ble drept og byen ble sint fordi Potin var en favoritt blant byfolkene. Cleopatra tilstår at hun beordret å drepe Potin for hans baktalelse. Rufius og Apollodorus godkjenner handlingen hennes. Caesar sier imidlertid at han nå ikke vil være i stand til å beskytte dronningens liv mot de sinte egypterne. Lucius Septimius beroliger ham. Han rapporterer at forsterkninger ankom romerne - hæren av Mithridates of Pergamon. Caesar går for å møte Mithridates. Før han drar, stabler Ruthius stille Ftatatita som en vill tigress som kan angripe når som helst, da han senere forklarer handlingen sin for Cæsar. Han godkjenner ham. Romerske tropper knuser egypterne, kong Ptolemeus drukner i elven, og Cleopatra blir den suverene herskeren.

Caesar forbereder seg på å seile til Roma. Før han forlater Egypt forlater han Rufius som guvernør. Til Cleopatra gjentar han sitt løfte om å sende Mark Anthony.