I begynnelsen av historien advarer fortelleren leseren om at i notatene hans ikke vil følge noen regler for å lage et litterært verk, ikke vil følge lovene i sjangeren og følge kronologien.

Tristram Shandy ble født 5. november 1718, men hans misforståelser, ifølge hans egen uttalelse, begynte for nøyaktig ni måneder siden, under unnfangelsen, siden moren, som visste om farens ekstraordinære punktlighet, spurte i det mest uhensiktsmessige øyeblikk om han hadde glemt å avvikle klokka. Helten angrer bittert på at han ble født "på vår jævel og uskikkede land", og ikke på månen eller, for eksempel, på Venus. Tristram snakker i detalj om familien sin og hevder at alle Shandy er eksentriske. Han bruker mange sider til onkelen Toby, en uforsømmelig kriger hvis odomiteter var begynnelsen på et sår i lysken som han fikk under beleiringen av Namur. Denne herren på fire år kunne ikke komme seg etter skaden. Han fikk kortet til Namur, og uten å komme ut av sengen, spilte han ut alle omstendighetene i kampen dødelig for ham. Hans tjener Trim, en tidligere korporal, inviterte eieren til å dra til landsbyen, der han eide flere dekar med land, og å oppføre alle festningsverkene på bakken, i den nærvær som onkelens hobby ville ha fått større muligheter.

Shandy beskriver historien om fødselen hennes, mens hun refererer til morens ekteskapskontrakt, der barnet absolutt må være født i landsbyen, på Shendihall-godset, og ikke i London, hvor erfarne leger kunne hjelpe en kvinne i arbeid. Dette spilte en stor rolle i livet til Tristram og gjenspeiles spesielt i formen på nesen. Bare i tilfelle inviterer faren til det ufødte barnet landsbylegen Elephant til sin kone. Mens fødselen finner sted, sitter tre menn - Shandys far, William, onkel Toby og legen, ved peisen og diskuterer en rekke temaer. Fortelleren fortsetter å beskrive eksentrisitetene til familiemedlemmene, og lar herrene snakke. Faren hadde ekstraordinære og eksentriske synspunkter på dusinvis av ting. For eksempel var han avhengig av noen kristne navn med fullstendig avvisning av andre. Navnet Tristram var spesielt hatet for ham. Etter å ha tatt vare på den kommende fødselen til avkommet hans, studerte den ærverdige mannen nøye litteraturen om fødselshjelp og sørget for at på den vanlige måten å føde på, lider lillehjernen til et barn, nemlig, etter hans mening, ligger "hovedsensoren eller sjelenes viktigste leilighet". Dermed ser han den beste løsningen i keisersnitt, og refererer som et eksempel Julius Caesar, Scipio Africanus og andre fremtredende skikkelser. Kona hans var imidlertid av en annen oppfatning.

Dr. Slop sendte tjeneren Obadiah for medisinske instrumenter, men da han var redd for å miste dem på veien, bandt han posen så tett at når de trengtes og posen endelig ble bundet, ble obstetriske tang plassert på onkel Tobys hånd i forvirringen, og broren hans glede at det første eksperimentet ikke ble gjort på hodet til barnet hans.

Forstyrrende fra beskrivelsen av sin arbeidskrevende fødsel, vender Shandy tilbake til onkel Toby og festningsverkene som ble reist med korporal Trim i landsbyen. Da han gikk sammen med kjæresten og viste henne disse fantastiske bygningene, snublet Trim og trakk Brigitte med seg, med all tyngden falt på trebrua, som umiddelbart falt i stykker. Hele dagen undrer onkel byggingen av en ny bro. Og da Trim kom inn i rommet og sa at Dr. Slip var opptatt med å lage en bro på kjøkkenet, forestilte onkel Toby seg at han snakket om et ødelagt militæranlegg. Hva var William Shandys sorg da det viste seg at dette var en "bro" for nesen til den nyfødte, som legen flater den ut til en kake med verktøyene sine. I denne forbindelse reflekterer Shandy over størrelsen på nesen, siden dogmen om fordelen med lange neser over korte har vært forankret i deres familie i tre generasjoner. Shandys far leser klassiske forfattere som nevner neser. Her er historien Slokenbergia oversatt av ham. Den forteller hvordan en fremmed en gang ankom Strasbourg på en muldyr, som slo alle med nesestørrelsen. Innbyggere krangler om hva det er laget av, og streber etter å berøre det. Den fremmede rapporterer at han besøkte Cape Nosov og skaffet et av de mest fremragende eksemplarene som noensinne er blitt levert til en mann. Da uroen i byen tok slutt og alle la seg i sengene sine, tok dronning Mab den fremmedes nese og delte den inn i alle innbyggerne i Strasbourg, som et resultat av at Alsace ble Frankrike besittelse.

Familien Shandy, som frykter at den nyfødte vil gi sin sjel til Gud, skynder seg å døpe ham. Far velger navnet Trismegistus for ham. Men tjeneren som bærer barnet til presten glemmer et så vanskelig ord, og barnet blir feilaktig kalt Tristram. Far i ubeskrivelig sorg: som du vet, var dette navnet spesielt hatet for ham. Sammen med sin bror og prest drar han til en viss Didi, en myndighet innen kirkerett, for å konsultere om det er mulig å endre situasjonen. Prestene krangler seg imellom, men til slutt konkluderer de med at dette er umulig.

Helten mottar et brev om døden til sin eldre bror Bobby. Han reflekterer over hvordan forskjellige historiske skikkelser opplevde barnas død. Da Mark Tullius Cicero mistet datteren, sørget han bittert, men da han kastet seg inn i filosofiens verden, fant han ut at så mange fantastiske ting kan sies om døden, at det gir ham glede. Shandys far var også utsatt for filosofi og veltalenhet og trøstet seg med dette.

Prest Yorick, en familievenn som lenge har tjent i området, besøker Shandys far, som klager over at det er vanskelig for Tristram å utføre religiøse ritualer. De diskuterer grunnlaget for forholdet mellom far og sønn, i henhold til hvilken faren skaffer seg rett og autoritet over ham, og problemet med videreutdanning av Tristram. Onkel Toby anbefaler en ung Lefebvre til læreren og forteller sin historie. En kveld satt onkel Toby til middag, da plutselig eieren av et landsbyhotell kom inn i rommet. Han ba om et glass eller to vin til en stakkars herremann, løytnant Lefebvre, som ble syk for noen dager siden. Med Lefebvre var en sønn på rundt elleve eller tolv år. Onkel Toby bestemte seg for å besøke herren og fant ut at han serverte sammen med ham i samme regiment. Da Lefebvre døde begravde onkel Toby ham med militær utmerkelse og tok varetekt over gutten. Han ga den til en offentlig skole, og da unge Azevre ba om tillatelse til å prøve lykken i krigen med tyrkerne, ga han ham faren og brøt opp med ham som med sin egen sønn. Men den unge mannen begynte å forfølge fiasko, han mistet både helsen og tjenesten - alt bortsett fra sverdet, og kom tilbake til onkel Toby. Dette skjedde akkurat da Tristram var på jakt etter en mentor.

Fortelleren vender tilbake til onkel Toby igjen og snakker om hvordan en onkel, som hadde vært redd for kvinner hele livet - delvis på grunn av hans skade - ble forelsket i fru Wodmans enke.

Tristram Shandy drar på en tur til kontinentet, på vei fra Dover til Calais, han lider av sjøsyke. Han beskriver severdighetene i Calais og kaller byen "nøkkelen til de to kongedømmene." Videre følger hans vei gjennom Boulogne og Montreux. Og hvis ikke i Boulogne noe tiltrekker oppmerksomheten til en reisende, er den eneste attraksjonen til Montrey datteren til gjestgiveren. Til slutt ankommer Shandy til Paris og leser inskripsjonen på portikusen til Louvre: "Det er ingen slike mennesker i verden, ingen mennesker har en by som er lik denne." Å reflektere over hvor de reiser raskere - i Frankrike eller i England, kan han ikke la være å fortelle en vits om hvordan abbedess Anduite og den unge novisen Margarita reiste i vannet, etter å ha mistet muldyrdrullere underveis.

Etter å ha passert flere byer befinner Shandy seg i Lyon, hvor han skal inspisere klokketårnmekanismen og besøke jesuittens store bibliotek for å gjøre seg kjent med Kinas tredve bind, mens han innrømmer at han ikke forstår noe verken i urverk eller på kinesisk. Hans oppmerksomhet blir også tiltrukket av graven til to elskere atskilt av grusomme foreldre. Amandus ble tatt til fange av tyrkerne og ført til hoffet til den marokkanske keiseren, der prinsessen forelsker seg i ham og svindler ham i tjue år i fengsel for sin kjærlighet til Amanda. Amanda, på dette tidspunktet, barfot og med håret løst, vandrer gjennom fjellene og leter etter Amandus. Men en natt fører en hendelse dem samtidig til portene til Lyon. De skynder seg i hverandres armer og blir døde av glede. Når Shandy, berørt av hennes elskendes historie, kommer til stedet for graven deres for å irrigere henne med tårer, viser det seg at noe slikt ikke lenger eksisterer.

Shandy, som ønsker å ta med seg de siste oppturene og nedturene av seilasen hennes, inn i reiselapper, strekker seg inn i hans kammerlomme for dem og oppdager at de er blitt stjålet. Når han høyt appellerer til alle rundt seg, sammenligner han seg med Sancho Pansa, som ropte ut i anledning tapet av selen til eselet. Til slutt blir rifte lapper funnet på hodet til vognens kone i form av papilloter.

Shandy, som kjører gjennom Aangedok, er overbevist om lokalbefolkningens livlige letthet. Dansende bønder inviterer ham til deres selskap. "Etter å ha danset gjennom Narbonne, Carcassonne og Castelnodarn," tar han en penn for å gå tilbake til onkel Tobys kjærlighetsforhold. Det følgende er en detaljert beskrivelse av metodene som enken Wodman endelig erobrer sitt hjerte. Shandys far, som var kjent for å være en kjenner av kvinner, skriver et instruksjonsbrev til sin bror om det kvinnelige kjønns natur, og korporal Trim forteller i denne forbindelse eieren om brorens romantikk med enken til en jødisk pølsemaker. Romanen avsluttes med en livlig samtale om oksen til Obadiahs tjener, og til Shandys mors spørsmål: "Hvilken historie forteller de?" Yorik svarer: "Om White Bull, og en av de beste jeg noen gang har hørt."